Terapia Fotodinámica: La luz como herramienta contra el cáncer

Vivimos en un mundo en el que la física está presente todo el tiempo, pues esta ciencia explica el comportamiento de la naturaleza y el cuerpo humano no está excluido de ella. En una entrada anterior vimos cómo la física se relaciona profundamente con la medicina, desde el estudio del cuerpo humano, la investigación hasta la instrumentación médica. Precisamente la unión que existe entre la física y la medicina es una de las cosas más maravillosas e interesantes para mí. Estas dos ciencias tan antiguas y tan fundamentales en nuestra sociedad están profudamente relacionadas y son facinantes cuando trabajan en conjunto por el bien común.

Existe un campo de estas ciencias llamado Biofotónica, el cual busca estudiar las aplicaciones de la luz en el área biológica y médica a fin de conocer cómo algunos procesos orgánicos se ven afectados por la radiación electromagnética; así como diagnosticar y tratar ciertas enfermedades. Una de las aplicaciones más interesantes, para mí, es la “Terapia Fotodinámica“, la cual llamaremos TFD. Esta terapia es un tratamiento que utilza un tres componentes no tóxicos, pero que juntos se vuelven dañinos para las celulas: un químico llamado “fotosensibilizador”, el cual llamaremos FS, un tipo particular de luz y una buena oxigena ción del tejido a tratar. Cuando los FS son expuestos a una longitud de onda de luz específica, producen especies reactivas de oxígeno, las cuales son dañinas para las celulas y con esto se consiguen eliminar.

Fuente: Instituto Politécnico Nacional

Aunque esta terapia es relativamente nueva, no es así. La luz y su interacción con la materia juega un papel importante para la vida misma, yendo desde la fotosíntesis hasta los beneficios de la luz solar en el cuerpo humano y que las antiguas civilizaciones ya conocían. Por ejemplo en el antiguo Egipto, India y Grecia, se aplicaban extractos de plantas que contienan psoraleno y se exponian a la luz solar para tratar la psoriasis y el vitiligo. Hoy en día, esta herramienta experimental se utiliza para la detección y el tratamiento de tumores ubicados en el pulmón, el esófago, el colon, el peritoneo, la pleura, el tracto genitourinario, el cerebro, los ojos y la piel.

Antes de conocer el mecanismo de acción de esta terapia, debemos entender cada uno de sus componentes

Componentes básicos de la terapia fotodinámica

1. Fotosensibilizadores. Un FS es una molécula que produce un cambio químico en otra molécula en un proceso fotoquímico. Existen unas pocas moléculas capaces de abosrber la energía de los fotones, entre ellas están el agua, la oxihemoglobina, desoxihemoglobina, melanina y citocromos. Los electrones de estas sustancias, también llamadas cromóforos, pueden excitarse con luz pasar de su estado basal a otro más energético. Con base en esto, se ha probado una gran cantidad de fármacos fotosensibilizantes in vitro e in vivo durante los últimos 30 años.

La mayoría de los fotosensibilizadores utilizados en la terapia contra el cáncer se basan en una estructura de tetrapirrol, similar a la de la protoporfirina contenida en la hemoglobina. El PS utilizado casi exclusivamente en PDT clínica es el derivado de hematoporfirina (HPD) o una sustancia derivada con el nombre comercial Photofrin II (PhII). Desde entonces, el FS arquetípico es Photofrin, una mezcla compleja de muchas moléculas de porfirina derivadas de la sangre. Tanto HPD como PhII pueden activarse con luz de varias longitudes de onda, por ejemplo con 400 nm (violeta), 500 nm (verde) o 625-630 nm (rojo). La luz roja es menos efectiva, pero se prefiere porque penetra mejor en los tejidos biológicos.

2. Luz. Primero comencemos describiendo lo que es la luz y sus propiedades energéticas. La luz es un tipo de radiación y se propaga en ondas electromagnéticas, las cuales transportan energía. Existe una relación inversamente proporcional entre la energía que pueden transportar y la longuitud de onda, de modo que cuanto mayor es la longuitud de la onda, menor es su energía. Por ejemplo, los rayos ultravioleta y los rayos X son muy energéticos porque su longuitud de onda es muy corta, en cambio la radiación infrarojo es muy poco energética debido a su longuitud de onda tan grande. Las ondas electromagnéticas se clasifican según su frecuencia como puede verse en el siguiente diagrama:

Fuente: wikimedia commons

Las tres principales fuentes de luz en la TFD clínica son: láseres, LED y lámparas convencionales. Los requisitos básicos para estas fuentes de luz son hacer coincidir el espectro de activación del FS, generalmente el pico de longitud de onda más largo, y generar una potencia adecuada en esta longitud de onda, ademas las fuentes deben ser confiables en el entorno clínico y ser rentables.

Ahora, la luz y la materia pueden tener 4 tipos de interacción: refracción, reflexión, absorción y dispersión. Los fotones reflejados nos permiten ver la capa más superficial de la piel, la luz esparcida eventualmente escapa en forma de luz reflejada difusa, los fotones absorbidos, su energía se transfiere al tejido y puede excitar electrones de sus moléculas y se puede obtener disipación de calor, fluorescencia, fosforescencia, formación de radicales libres o inducción de reacciones fotoquímicas. También, la luz con gran cantidad de energía, como la radiación UV o los rayos X, pueden ionizar a las moléculas e inducir reacciones fotoquímicas con efectos secundarios no deseados en el cuerpo, como alteraciones en nuestro ADN.

4 tipos de interacción de la luz con el tejido.

3. Oxígeno. Este componente es el más sencillo pero crucial para una buena aniquilación de las celulas cancerosas. Numerosas investigaciones respaldan la idea de que la eficacia de la fotosensibilización está relacionada con la rendimiento en la creación de especies reactivas de oxígeno en el ambiente tumoral y esto depende de la concentración inicial de oxígeno en el tejido.

Ya que conocemos los componentes de esta terapia podemos preguntarnos su mecanismo de acción y cómo actuan sus componentes en conjunto. Para conocer el cómo actúan en conjunto, comencemos explicando la física detrás de la absorción energética en las moléculas.

La energía de la molécula se puede dividir en cuatro categorías: en energía electrónica que se debe a las interacciones entre los electrones y núcleos de la molécula, en energía traslacional debida al movimiento del centro de masa de la molécula a través del espacio, en energía rotacional debida a la rotación de la molécula alrededor de su centro de masa y por último en energía vibracional debida a la vibración de los átomos constituyentes de la molécula.

En general la energía vibracional y rotacional de una molécula están dadas por la siguiente fórmula:

Fuente: Modern Physics, 3ra edición, Raymond A. Serway

Dado que la energía está cuantizada, las moléculas siempre se encuentran en un estado basal y cuando absorben energía suben a otro estado más energético. Así, un cambio en la energía interna de la molécula debe ser compensada por la absorción o emisión de energía en alguna forma. Cuando la radiación electromagnética está involucrada, las transciciones entre niveles energéticos, llamadas transiciones ópticas, se ven acompañadas por la emisión o absorción de fotones a una frecuencia: f =| E2 − E1 | / h Para visualizar las posibles transiciones que pueden ocurrir después de que una molécula ha sido fotoexcitados, los científicos usan una herramienta poderosa llamada: Diagrama de Jablonski.

Fuente: Edinburgh instruments

En donde los niveles de energía de una molécula se muestran con lineas negras horizontales, donde el aumento de energía va a lo largo del eje vertical. La línea del fondo representa el nivel vibratorio más bajo de cada estado electrónico y los niveles altos vibracionales están representados por líneas más delgadas.

Existen transiciones energéticas radiativas que se dan entre dos estados moleculares donde la diferencia de energía es emitida o absorbida por fotonesy se representan en un diagrama de Jablonski con flechas rectas. La absorción de un fotón promueve a la molécula de su estado basala S0 a uno de los niveles vibracionales de los estados singlete exitados S1,S2…Sn.

Cuando una molécula ya fue excitada por medio de la absorción, la primera forma en la que pierde energía es mediante la relajación vibracional. Esta relajación transfiere energía vibracional a las moléculas del alrededor.

Otra vía por la que las moléculas manejen la energía recibida de fotones es emitir un fotón de menor energía. Esto se denomina fluorescencia y está indicado en el diagrama de Jablonski con una línea recta que baja entre los estados electrónicos.

Ahora que hemos explorado la física fundamental detrás de la abosrción de energía en las moléculas, podemos responder cómo es el mecanismo de acción de esta novedosa terapia y su procedimiento, desde la acumulación del FS hasta el efecto citotóxico en las celulas tumorales.

El primer paso es la fotosensibilización, aquí se administra el químico de forma oral o mediante una inyección en la zona a tratar. La droga tarda entre horas y días en acumuarse en el tumor.

Una vez acumulada, el segundo paso es la irradiación de la luz específica que excita dicha droga. Esto se hace mediante fibra óptica, si se trata de un tumor dentro del cuerpo, o con lamparas y láseres, si se trata de tumores superficiales o en la piel. Esta irradiación lleva a la absorción de un fotón de luz por el sensibilizador, provocando una promoción energética del fármaco, pasando de su estado basal al estado singlete excitado el cual es extremadamente inestable y con una vida media en el rango de10-6 a 10-9 segundos.

El FS excitado pierde energía por medio de fluorescencia o pasando a un estado triplete de excitación. La interacción del estado triplete del FS con moléculas circundantes produce dos tipos de reacción fotooxidativa:

Tipo I: Esta vía implica la transferencia de electrones o átomos de hidrógeno, produciendo formas radicales de la droga. Estos compuestos pueden reaccionar con el oxígeno para formar peróxidos, iones superóxido y radicales hidroxilo, que inician reacciones en cadena de generación de radicales libres.

Tipo II: Está mediado por el proceso de transferencia de energía con el oxígeno de los alrededores en estado fundamental (¹O2) y el retorno del sensibilizador a su estado basal. La generación in situ de oxígeno en estado singlete a través de la vía tipo II parece jugar un papel central en la citotoxicidad de la terapia debido a la interacción de las especies reactivas de oxígeno con las diferentes biomoléculas del entorno.

Dado cualquier tipo de reacción, ambos generan la muerte celular por 3 formas distintas: apoptósis, necrósis y autofagia.

Autofagia: Esta es una vía lisosómica para la degradación y el reciclaje de proteínas intracelulares y organelos. La autofagia puede ser estimulada por varias señales de estrés, incluyendo estrés oxidativo.

Apoptosis: También llamada muerte celular programada es como un suicidio por parte de la celular con el objetivo de preservar al individuo. La característica más común de la apoptosis es la participación activa de la célula en su autoaniquilación. La célula moviliza una cascada de eventos que conducen a su desintegración y a la formación de “cuerpos apoptóticos” que posteriormente se fagocitan por las células vecinas sin inflamación. Es como si las celulas mandaran una señal de “encuéntrame y cómeme””.

Necrosis: Es una alternativa a la apoptosis. La necrosis es unproceso pasivo y degenerativo, mientras que la apoptosis requiere participación activa de toda la célula. In vivo, la necrosis desencadena un respuesta proinflamatoria en el tejido. El primer procesos de la necrosis es la inflamación de la célula, seguido por la ruptura de la membrana plasmática y finalizando por liberación del decontenido citoplasmático.

Para finalziar, podríamos resumir la Terapia Fotodinámica en el siguiente diagrama de jablonski modificado:

Fuente: C. H. Sibata et al, 2001

Como hemos visto, la terapia fotodinámica es una herramienta novedosa, muy compleja y útil. Esta terapia es un area de investigación abierta y en constante cambio, algo que sin duda es fascinante para los cientificos: navegar por la orilla de lo desconocido en busca de nuevo conocimiento.

Sin duda, la medicina y la física son dos ciencias tan hermosas y cuando trabajan juntas por un bien común pueden lograr cosas asombrosas.

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